Canavan Hastalığı Nedir?

Canavan hastalığı (CH) bebeklik döneminde başlayan beyin işlevlerinde gerilemeye yol açan ilerleyici bir nörolojik hastalıktır. Kalıtsal bir genetik bozukluktan kaynaklanır. Bu genetik bozukluk nedeniyle vücutta bulunan bir enzimin (aspartoasilaz: ASPA) eksikliği ortaya çıkar. Bu enzimin eksikliği beyindeki beyaz cevherin (miyelin) bozulmasına neden olur ve böylece sinir sinyallerinin iletimi yavaşlar.

CH’de hangi belirtiler görülür?

Canavan hastalığının belirtileri değişkenlik gösterir. Genellikle hızla büyüyen baş çevresi, baş tutmada zorluk, görmede azalma ve kol ve bacaklarda sertlik veya gevşeklik görülür. Bebeklik döneminde belirti veren Canavan hastalığı olan çocuklar emekleyemez, yürüyemez, oturamaz ve konuşamaz. Zamanla nöbet geçirebilir, gelişimsel olarak gecikebilir ve yutma güçlüğü çekebilirler. İşitme kaybı ortaya çıkabilir.

Belirtiler genellikle bebek üç ila dokuz aylıkken ortaya çıkar. Şu anda Canavan hastalığının tedavisi yoktur. Tedavi belirti ve bulgulara yöneliktir.

CH’nin görülme sıklığı nedir?

Canavan Hastalığının görülme oranı, Aşkenaz (Alman ve Doğu Avrupa) Yahudi kökenli kişilerde en yüksektir. Her 40 Aşkenaz Yahudisinden 1’inin Kanavan hastalığı geninin taşıyıcısı olduğu tahmin edilmektedir. Diğer etnik gruplarda daha düşük bir yaygınlıkta görülür.

Canavan Hastalığı genetik olarak nasıl aktarılır?

Hücrelerimizde toplam 46 adet kromozom (kitapçık) bulunmaktadır. Kromozomlar içinde yazılı olan genlerimizin büyük çoğunluğu çift kopyadır. Hastalıkla ilişkili olan genin tek bir kopyasının bozukluğunda hastalık ortaya çıkıyorsa bu duruma baskın kalıtım (dominant) denir. Hastalığın ortaya çıkması için her iki gen kopyasının bozukluğunun görüldüğü duruma çekinik kalıtım (resesif) denilmektedir.

Baskın kalıtımla aktarılan gen bozukluklarından kaynaklanan hastalıklarda, hastalığın belirtileri ve şiddeti aynı ailedeki bireyler arasında ve kuşaklar arasında farklılık gösterebilmektedir. Hastalığın bir sonraki kuşağa geçiş riski %50’dir. Bu tür hastalığı olanlarda anne ya da babadan biri genetik bozukluk taşıyıcısı olabilir. Hastalık bu durumda anne ya da babadan hangisi hasta ise ondan aktarılmış demektir. Bazen bu bozukluk anne ya da babada bulunmaz. Çocuk anne ve babadan sağlıklı kromozom ve genleri almıştır. Ancak çocuğun oluşumu sırasında genlerde bozukluk gelişmiştir. Bu durumda hasta kişilerin çocuklarına hastalığı aktarma ihtimali cinsiyet farkı gözetmeksizin % 50’dir.

Çekinik kalıtım denen durumda ise hasta olan çocuğun her iki ebeveyni genellikle taşıyıcıdır. Ailenin bir sonraki gebeliklerinde çocuklarının hasta olma ihtimali cinsiyet ayrımı gözetmeksizin % 25’tir.  Ülkemizde akraba evliliği yapanların oranı %20 civarındadır. Hatta bazı bölgelerde bu oran % 40’a kadar yükselmektedir. Akraba evliliğinin nadir olduğu ülkelerde çekinik geçiş gösteren hastalıklar tüm doğuştan olan hastalıkların % 4’ünü oluştururken, bu oran akraba evliliğinin yaygın olduğu ülkelerde önemli bir artış göstermektedir. Akraba evliliği oranının yüksek olduğu ülkemizde, bu hastalıkların görülme sıklığının yüksek olduğu bilinmelidir.

Canavan hastalığı otozomal resesif (çekinik olarak geçen) bir durumdur, yani hastalığın olması için vücudumuzda bulunan iki kopyanın bozuk olması gerekir. Çoğu insan, eksikliğinde hastalığın ortaya çıktığı ASPA enziminin üretimini kontrol eden iki tam işlevli gene sahiptir. Mutasyona uğramış (bozuk) bir gene ve işleyen bir gene sahip olan bir taşıyıcı, hastalığın herhangi bir etkisini göstermez, çünkü işleyen bir gen gerekli enzimi üretmek için hala yeterlidir. Ancak bozuk olan geni çocuklarına aktarabilir. Her bir ebeveynden birer tane olmak üzere iki mutasyona uğramış geni miras alan bir çocuk, enzimi üretemez ve hastalıktan etkilenir.

Canavan Hastalığı İçin Tedavi Araştırmaları

Canavan hastalığı, ASPA genindeki bir mutasyon nedeniyle aspartoasilaz (ASPA) olarak bilinen hayati bir enzimin yokluğundan kaynaklanır. ASPA, N-asetil aspartik asidi (NAA) parçalar; İşlevsiz bir ASPA geni, beyinde ve vücudun diğer kısımlarında son derece yüksek NAA seviyelerine yol açar. Bu, beyindeki miyelin kılıfının büyümesini ve bakımını bozarak merkezi sinir sistemini etkiler. Miyelin kılıfı, her sinir hücresinin etrafında koruyucu bir kaplama oluşturarak sinir uyarılarının vücudun bir bölümünden diğerine net bir şekilde iletilmesini sağlar. En umut verici araştırma, ASPA enziminin üretiminde bir artışa, daha düşük NAA seviyelerine ve miyelin kılıfının daha iyi büyümesine ve korunmasına yol açan ASPA geninin yerini almayı amaçlamaktadır.

Çocukluk Çağı Nörodejeneratif Hastalıkları Araştırma Derneği Canavan hastalığının tedavisi için klinik çalışmaların ilerlemesini takip etmektedir. Canavan hastalığından etkilenen bir çocuğun ebeveyniyseniz, klinik araştırma süreci ve her bir araştırma hakkında mümkün olduğunca çok şey öğrenmenizi öneririz. Aşağıda her bir deneme için bağlantılar sağladık. Genel olarak klinik araştırmalar hakkında daha fazla bilgi edinmek için Ulusal Sağlık Enstitüleri’nin “Klinik Araştırma Denemeleri ve Siz” bölümünü ziyaret edin.

https://clinicaltrials.gov/search?cond=Canavan%20Disease&limit=100&page=1

ASPA’nın CANaspire Gen Replasman Tedavisi Denemesi

ASPA gen replasman tedavisinin çalışmalarına dayanan Canavan hastalığı olan çocuklarda, BridgeBio’nun CANaspire’daki ilk iki katılımcısından olumlu veriler bulunmuştur.

Genetik hastalıklara ve kanserlere odaklanan ticari aşamadaki bir biyofarmasötik şirketi olan BridgeBioPharma, Inc., bugün Canavan hastalığının tedavisi için araştırma amaçlı bir intravenöz (IV) adeno-ilişkili virüs serotip 9 (AAV9) gen terapisi olan BBP-812’nin Faz 1/2 klinik denemesi olan CANaspire’de dozlanan ilk iki katılımcıdan elde edilen umut verici farmakodinamik verileri açıkladı.

“Birlikte ele alındığında, idrar, beyin omurilik sıvısı (BOS) ve beyin N-asetilaspartattaki (NAA) bu güçlü düşüşler, baş araştırmacı tarafından bildirilen yeni miyelinleşmenin MRI belirtileri ile birlikte heyecan verici ve bu hastalığı olan hastalar için potansiyel olarak bir fark yaratma konusunda doğru yolda olduğumuzu gösteriyor ve deneme ilerledikçe daha fazla veri toplamayı dört gözle bekliyoruz. ” dendi ” CANaspire için yeni katılımcıları almaya devam ediyoruz ve bu acımasız ve ölümcül bozukluğu olan çocuklar için potansiyel anlamlı terapötik ilerlemeler arayışında Canavan topluluğundaki savunuculuk kuruluşlarıyla işbirliği yapabildiğimiz için minnettarız.”

İlk iki CANaspire katılımcısından elde edilen veriler, idrarda NAA’da ve daha da önemlisi, manyetik rezonans spektroskopisi (MRS) ile gösterildiği gibi BOS ve beyin dokusunda, mevcut doğal tarih verilerinde görülmeyen bir dereceye kadar hızlı ve sağlam tedavi sonrası düşüşler olduğunu göstermektedir. Beyin NAA’sındaki azalma, IV uygulanan BBP-812’nin kan-beyin bariyerinin arkasında amaçlanan hedefine ulaştığını ve fonksiyonel aspartoasilaz (ASPA) enzimini eksprese ettiğini gösteren erken bir sinyaldir. Bilimsel literatürde, düşük NAA seviyelerinin daha hafif hastalıkla ilişkili olduğuna dair kanıtlar vardır. NAA’daki bu azalmaların klinik sonuçlara nasıl dönüştüğünü görmek için daha fazla zamana ihtiyaç duyulacaktır.

Güvenlik açısından, BBP-812’nin IV infüzyonları iyi tolere edilmiştir ve bugüne kadar hiçbir katılımcı tedaviye bağlı ciddi bir advers olay yaşamamıştır. BridgeBio’nun haberine göre:

Tedaviden sonraki 6. ayda, Katılımcı 1 şunları gösterdi:

BOS’ta NAA’nın %77 düşürülmesi

Manyetik rezonans spektroskopisi (MRS) görüntüleme ile beyin beyaz cevherinde NAA’da %15 azalma

İdrar NAA’sında ~% 50 azalma

Tedaviden sonraki 3. ayda, Katılımcı 2 şunları gösterdi:

BOS’ta NAA’da %89 azalma

MRS görüntüleme ile beyin beyaz maddesinde NAA’da %>50 azalma

İdrar NAA’sında% 81 düşüş

“Bu biyokimyasal değişimi görmek, bu hastalıkta bir dönüm noktası olan hastalık süreci için kritik hücrelere ulaştığımızı gösteriyor. MRG’de görülen devam eden miyelinleşme ve çocuklar ile ebeveynleri arasında tanık olunan yeni etkileşimler cesaret vericidir, “diyor Lökodistrofi Servisi direktörü ve Massachusetts General Hospital’da baş araştırmacı ve CANaspire çalışmasının baş araştırmacısı Florian Eichler.

Burada bildirilen veriler hala erken olsa da ve araştırma gen terapisinin nihai güvenlik ve etkinlik profili tam olarak belirlenmemiş olsa da, BridgeBio bu verilerin BBP-812’nin potansiyelini gösterdiğine inanmaktadır.

CANaspire Hakkında

CANaspire, Canavan hastalığı olan pediatrik hastalarda BridgeBio’nun AAV9 gen tedavisi adayı BBP-812’nin güvenliğini, tolere edilebilirliğini ve farmakodinamik aktivitesini değerlendirmek için tasarlanmış Faz 1/2 açık etiketli bir çalışmadır. Her uygun hastaya tek bir intravenöz (IV) BBP-812 infüzyonu verilecektir. Çalışmanın birincil sonuçları, idrar ve merkezi sinir sistemi N-asetilaspartat (NAA) seviyelerinin başlangıç seviyesinden değişimin yanı sıra güvenliktir. Motor fonksiyon ve gelişim de değerlendirilecektir.

CANaspire denemesi hakkında daha fazla bilgi için şu adresi ziyaret edin: TreatCanavan.com?veya ClinicalTrials.gov (NCT04998396).

Araştırma gen terapimizin potansiyel klinik veya fonksiyonel etkileri hakkında yorum yapmak için henüz çok erken olsa da, şimdiye kadar Canavan hastalığının ortak bir özelliği olan ve çoğu hastada zamanla yoğunlaşma eğiliminde olan epileptik nöbetlerin yeni başlangıcı veya kötüleşmesi bildirilmemiştir.

Lütfen herhangi bir sorunuz varsa [email protected] ulaşmaktan çekinmeyin. Aspa’nın Canavan hastalığı için gen terapisi programı ve CANaspire denemesi hakkında daha

fazla bilgiyi www.treatcanavan.com adresinde bulabilirsiniz. Aspa’nın klinik programıyla ilgili özel sorularınız için lütfen e-posta gönderin: [email protected].