Biyotin Tiyamin Yanıtlı Bazal Gangliya Hastalığı Nedir?

Biyotin Tiyamin Yanıtlı Bazal gangliya Hastalığı (BTBGH),  genetik (ırsi) kökenli nadir bir hastalıktır. Hastalık adını tedavisinde kullanılan vitaminlerden almaktadır. Bazal gangliyalar beynin iç kısmında bulunan hareketin kontrol edilmesinde, öğrenme gibi bilişsel işlevler, duygu ve düşüncelerin kontrolünde görev alır. Hastalığın görülme yaşı değişken olup çocukluk, erken bebeklik veya yetişkinlik döneminde ortaya çıkabilir.

BTBGH’ye ne sebep olur?

Anne babadan geçen bir gende meydana gelen mutasyon (bozulma) sonucu oluşan nörometabolik bir hastalıktır. Nörometabolik hastalıklar, vücudun kimyasal bir reaksiyon için ihtiyaç duyduğu besin, vitamin ya da enzimin olmamasından kaynaklanan, genetik kökenli, çoğunlukla ilerleyici bir grup hastalıktır. Anne baba akrabalığı olması durumunda görülme sıklığı artar ancak kendiliğinden ortaya çıkan genetik mutasyonlar sonucunda da oluşabilir.  SLC19A3 geni, tiyamini hücrelere taşıyan bir proteinin üretim emrini verir. B1 vitamini olarak da bilinen tiyamin, günlük besinlerden elde edilir ve sinir sisteminin düzgün çalışması için gereklidir. Gendeki mutasyonlar tiyamini hücrelere taşıma kabiliyetine sahip olmayan bir proteine yol açar, bu da vitamin emiliminin azalmasına ve nörolojik işlev bozukluğuna yol açar.

BTBGH hastalığı genetik olarak nasıl aktarılır?

Hücrelerimizde toplam 46 adet kromozom (kitapçık) bulunmaktadır. Kromozomlar içinde yazılı olan genlerimizin büyük çoğunluğu çift kopyadır. Hastalıkla ilişkili olan genin tek bir kopyasının bozukluğunda hastalık ortaya çıkıyorsa bu duruma baskın kalıtım (dominant) denir. Hastalığın ortaya çıkması için her iki gen kopyasının bozukluğunun görüldüğü duruma çekinik kalıtım (resesif) denilmektedir.

Baskın kalıtımla aktarılan gen bozukluklarından kaynaklanan hastalıklarda, hastalığın belirtileri ve şiddeti aynı ailedeki bireyler arasında ve kuşaklar arasında farklılık gösterebilmektedir. Hastalığın bir sonraki kuşağa geçiş riski %50’dir. Bu tür hastalığı olanlarda anne ya da babadan biri genetik bozukluk taşıyıcısı olabilir. Hastalık bu durumda anne ya da babadan hangisi hasta ise ondan aktarılmış demektir. Bazen bu bozukluk anne ya da babada bulunmaz. Çocuk anne ve babadan sağlıklı kromozom ve genleri almıştır. Ancak çocuğun oluşumu sırasında genlerde bozukluk gelişmiştir. Bu durumda hasta kişilerin çocuklarına hastalığı aktarma ihtimali cinsiyet farkı gözetmeksizin % 50’dir.

Çekinik kalıtım denen durumda ise hasta olan çocuğun her iki ebeveyni genellikle taşıyıcıdır. Ailenin bir sonraki gebeliklerinde çocuklarının hasta olma ihtimali cinsiyet ayrımı gözetmeksizin % 25’tir.  Ülkemizde akraba evliliği yapanların oranı %20 civarındadır. Hatta bazı bölgelerde bu oran % 40’a kadar yükselmektedir. Akraba evliliğinin nadir olduğu ülkelerde çekinik geçiş gösteren hastalıklar tüm doğuştan olan hastalıkların % 4’ünü oluştururken, bu oran akraba evliliğinin yaygın olduğu ülkelerde önemli bir artış göstermektedir. Akraba evliliği oranının yüksek olduğu ülkemizde, bu hastalıkların görülme sıklığının yüksek olduğu bilinmelidir.

BTBGH çekinik kalıtım (otozomal resesif) olarak aktarılır. Otozomal resesif bir bozukluk, genin her iki kopyasının da bozuk olduğu (her ebeveynden bir tane) ve düzgün çalışmadığı anlamına gelir. Bu nedenle hastalık, biyolojik ebeveynleri hastalığın anormal genini (taşıyıcı birey) taşıyan, ancak fiziksel olarak bundan etkilenmeyen bir bireyde ortaya çıkar. Bir birey anormal gen kopyaları çifti ile doğmuşsa, hastalık ortaya çıkacaktır.

Anne ve/veya babada BTBGH hastalığı için taşıyıcılık varsa bir çocukta BTBGH olma ihtimali nedir?

Her ikisi de ilgili BTBGH geninde otozomal resesif (çekinik kalıtım) mutasyon (bozukluk) taşıyan ebeveynlerden doğan bir çocuğun, hasta olma olasılığı % 25’tir (4’te 1). Bir anormal geni alma, taşıyıcı olma ihtimali % 50 (2’de 1) olacaktır. Çocuğun iki normal genle doğması ve bu nedenle etkilenmemesi (taşıyıcı değil) olasılığı % 25 (4’te 1) vardır.

Herhangi bir hamilelikte, bir çocuğun ebeveynlerinden bir veya her iki geni miras alma olasılığı her seferinde aynıdır.

BTBGH hastalığının belirtileri nelerdir ve hastalık nasıl ilerler?

BTBGH’nin klasik formu çocuklukta (3-10 yaş) ortaya çıkar. Konfüzyon (bilinç bozukluğu), nöbetler, ataksi (dengesiz yürüme) , distoni (istemsiz kasılmalar) , yüz felci, oftalmopleji (göz kaslarının felci) ve/veya disfaji (yutma zorluğu) şeklinde ortaya çıkan tekrarlayan subakut ensefalopati (genel beyin işlev bozukluğu) ile karakterize olup, sonunda komaya ve hatta ölüme yol açar. Ataklar genellikle ateşli hastalık veya hafif travma (sarsıntı) veya stres tarafından tetiklenir.

Basit kısmi veya jeneralize (tüm vücutta yaygın) nöbetler, nöbet önleyici ilaçlarla kolaylıkla kontrol altına alınır.

Erken bebeklik döneminde oluşan infantil spazmlar (bebeklik döneminde ortaya çıkan kasılmalarla ortaya çıkan özel nöbet tipi), yaşamın ilk üç ayında yetersiz beslenme, kusma, akut ensefalopati ve şiddetli laktik asidoz ile ortaya çıkar. Bu dönemde tanı alan hastaların klinik gidişleri kötüdür ve erken tedavi edilmezse ölümcül olabilmektedir.

Yetişkinlik döneminde, yaşamın ikinci ve sonraki on yılında görülen tipinde Wernicke benzeri ensefalopati (tiyamin vitamininin eksikliğine bağlı olarak erişkinlerde görülen bilinç değişikliği durumu), ani başlangıçlı status epileptikus (kontrol altına alınması zor olan uzun nöbet tipi), ataksi, nistagmus (gözlerde titreme), diplopi (çift görme) ve oftalmopleji ile karakterizedir. Etkilenen bireyler, yüksek dozda tiyamine dramatik olumlu tepki gösterir.

Biyotin ve tiyaminin hastalığın erken evrelerinde hızlı bir şekilde uygulanması, çocukluk ve yetişkin sunumlarında günler içinde kısmi veya tam iyileşme ile sonuçlanır, ancak bebeklik döneminde başlayan hastalıkta çoğu, erken tedavi verilmezse biyotin ve tiyamin takviyesinden sonra bile kötü sonuçlara sahiptir.

BTBGH nasıl Teşhis edilir?

BTBGH’nin teşhisi, yukarıda bahsedilen şikâyetleri olan kişilerde beyin görüntüleme yöntemleriyle akla gelmektedir. Genellikle genetik test ile tanımlanan SLC19A3’te oluşan mutasyon (bozulma) tanıyı kesinleştirir. Beyin manyetik rezonans görüntülemede (MRG) hastalık için spesifik (özel) bulgular saptanarak hastalık daha erken dönemde teşhis edilebilmektedir.

Hastalığın tedavisi var mıdır?

Hastalıktan şüphelenildiğinde biyotin ve tiyamin vitaminleri mümkün olduğunca erken başlanarak oral (ağızdan) verilir ve ömür boyu devam edilir. Belirtiler çoğunlukla tipik olarak günler içinde düzelir.

Hastalığın seyrinde geç başlanan tedavi veya tedavi eksikliği ölümle veya distoni, felç, epilepsi veya hafif zihinsel yetersizlik gibi kronik (hayat boyu devam eden) nörolojik engellerle sonuçlanabilir.

Ani gelişen bilinç bozukluğu atakları, nöbetleri ve artmış kafa içi basıncını yönetmek için yoğun bakım ünitesinde bakım gerektirebilir. Çok acil tedavi durumu gerektiğinde tiyamin normal dozun iki katına çıkarılabilir ve intravenöz (damar yolu) yol ile verilebilir.

Nöbetleri kontrol altına almak için anti-nöbet ilaçları kullanılır.

Distoninin (kaslarda meydana gelen istemsiz hareketler) tedavisi semptomatiktir (hastalığı tam olarak tedavi etmeden hastalık belirtilerini ve bulgularını yani etiyolojisini ortadan kaldırmaya yönelik tıbbi müdahaleler) ve triheksifenidil veya L-dopa etken maddeli ilaçların uygulanmasını içerir. Gerektiğinde rehabilitasyon, fizyoterapi, mesleki terapi ve konuşma terapisi ve bireysel ihtiyaçları karşılamak için eğitim programlarının uyarlanması gerekebilir.

Tıbbi tedaviye ömür boyu devam edilmesi önemlidir, ilaçlar kesildiğinde bulgular tekrar ortaya çıkabilmektedir.

Hastalık takibi nasıl yapılmaktadır?

Belirli aralarla nörolojik durumun klinik olarak gözden geçirilmesi; gelişimsel ilerleme ve eğitim ihtiyaçlarının yıllık değerlendirmesi; her ziyarette sosyal destek ve bakım koordinasyonu yapılmaktadır.

Kaçınılması gereken ajanlar/durumlar var mıdır?

Hastalık seyrinde ani bozulmaları ve kötüleşmeleri hızlandırabilecekleri için enfeksiyonlar, stres, aşırı egzersiz ve travmadan kaçınılmalıdır.

Risk altındaki akrabaların değerlendirilmesi gerekir mi?

Etkilenen bireyin belirti göstermeyen yaşlı ve genç risk altındaki akrabalarının (örn. kardeşler) genetik durumunun açıklığa kavuşturulması, tedaviye hemen başlanmasından fayda görecek olanları olabildiğince erken belirlemek için uygundur.

Ailede SLC19A3 patojenik (hastalık yapıcı) varyantları tanımlanmışsa, risk altındaki aile üyeleri için taşıyıcı testi ve yüksek risk altındaki gebelikler için doğum öncesi testler ve implantasyon öncesi genetik testler mümkündür.

Etkilenen kadınlar hamilelik sırasında tiyamin ve biyotine devam etmelidir. Etkilenen bir annenin fetüsü üzerindeki riske ilişkin bilgi mevcut değildir.

Dr. Nihal Yıldız

Çocukluk Çağı Nörodejeneratif Hastalıkları Araştırma Derneği