Biotin-Thiamine Duyarlı Bazal Ganglia Hastalığı (BTBGD), ilk kez 1998 yılında Orta Doğu’da tanımlanan nadir, pan-etnik, otozomal resesif bir hastalıktır.¹ O zamandan beri Japonya, Avrupa ve Hindistan’da geniş hasta serileri rapor edilmiştir.²

Hastalığın eşanlamlı isimleri tiamin metabolizması disfonksiyon sendromu-2 (THMD2), biotine duyarlı bazal ganglion hastalığı (BBGD) veya tiamine duyarlı ensefalopatidir.³ BTBGD, 2q36 kromozomu üzerinde bir tiamin taşıyıcısını kodlayan SLC19A3 geninde homozigot veya bileşik heterozigot mutasyondan kaynaklanır (OMIM 607483). ⁴

Tipik başlangıç erken çocukluk dönemindedir, ancak başlangıç yenidoğan döneminden yetişkinliğe kadar değişir. BTBGD’li hastaların tipik klinik tablosu, genellikle ateşli hastalık veya hafif travma ile tetiklenen ve konfüzyon, nöbetler, distoni, ataksi, piramidal sistem bulguları, dış oftalmopleji ve disfaji ile karakterize, sonunda komaya ve hatta ölüme yol açan, tekrarlayan subakut ensefalopati ataklarıdır.⁴ Daha az sıklıkla, BTBGD’li hastalar distoni, nöbetler ve psikomotor gecikme ile karakterize kronik veya yavaş ilerleyen bir durumla başvururlar.⁵

BTBGD, spesifik olmayan difüzyon yoluyla beyne bir miktar biyotin taşınmasını sağlayan yüksek dozda biyotin uygulamasına yanıt verir.⁶ Ayrıca SLC19A3 geninin ekspresyonunu artırır, böylece mutasyona uğramış reseptörün bazı işlevlerini geri kazandırır.⁷ Son zamanlarda, beyinde tiamin taşınmasının bozulmasının da bu bozuklukta kritik bir rolü olduğu hipotezine dayanarak BBGD’nin tedavi rejiminde biyotine tiamin eklenmiştir. Biotin ve tiaminin bu kombinasyonunun ensefalopati krizinin nüksetmesini önlediği kanıtlanmıştır.⁸  Bu hastalığı tanımak önemlidir çünkü semptomları tersine çevrilebilir ve klinik seyrinin ilerlemesi sadece biotin ve tiamin uygulanarak önlenebilir.^1,4

Geniş fenotipik spektrum ve spesifik tedavinin mevcudiyeti nedeniyle, nöbet geçiren veya geçirmeyen belirsiz ensefalopati ve bazal gangliyon tutulumu olan her çocuk SLC19A3 ile ilişkili hastalık açısından araştırılmalıdır.

Organik asit analizi de dahil olmak üzere rutin metabolik testler, hastalığın akut fazı sırasında yükselen laktik asit dışında normaldir. BOS’ta tiamin bileşiklerinin ölçümü (plazmaya paralel olarak) değerli bir tanısal tarama aracı olabilirken, plazmada tiamin tayini tek başına yararlı değildir. Teşhisin SLC19A3 geninin genetik analizi ile doğrulanması gerekir. Uygun olduğunda önleyici tedaviye olanak sağlamak için risk altındaki kardeşler bu bozukluk açısından taranmalıdır.⁹

Tedavi, 300 ila 900 mg/gün düzenli oral tiamin takviyesinden oluşur ve 5 ila 10 mg/kg/gün biotin ile kombine edilebilir. Tekrarlayan alevlenme sırasında, normal tiamin dozu iki katına çıkarılabilir ve intravenöz olarak verilebilir.²  Kombine biotin ve tiamin ile tek başına tiaminin retrospektif bir karşılaştırmasında, erken tedavi edilirse her iki hasta grubu da olumlu sonuç vermiştir, ancak akut ataklardan iyileşme her iki vitaminle tedavi edilen hastalarda biraz daha hızlı olmuştur.¹⁰ Nöbetler genellikle yaygın antikonvülzanlara yanıt verir. Ateş düşürücüler gereklidir çünkü ateş SLC19A3 ekspresyonunu düşürür ve bu nedenle dekompansasyonu tetikleyebilir.³ İnfantil spazmlardan etkilenen bebekler, büyük olasılıkla işlev kazanımı mutasyonlarının bir sonucu olarak tiamine yanıt vermemiştir. Ayrıca, erken başlangıçlı Leigh fenotiplerinde tiamine yanıt sınırlı olabilir.⁵

Teşhis

2005 yılında araştırmacılar, bir tiamin taşıyıcısını kodlayan SLC19A3 geninde altta yatan mutasyonları tanımlamıştır.¹¹  BTBGD tanısı, moleküler genetik test ile tanımlanan SLC19A3’te biallel patojenik varyantları olan bir probandda konur.

Biyotine verilen kısmi yanıt bugüne kadar tam olarak anlaşılamamıştır. O zamandan bu yana, laktik asidozlu neonatal ensefalopatiden tiamine duyarlı erken başlangıçlı Leigh hastalığına, bazal ganglion tutulumu ve beyin atrofisi ile infantil spazmlara ve Wernicke ensefalopatisi veya jeneralize distoni ile nöbetlerle geç başlangıçlı vakalara kadar değişen daha geniş bir SLC19A3 mutasyonları fenotipik spektrumu tanımlanmıştır Bu fenotipik spektrum rastgele bir genotip-fenotip korelasyonuna sahiptir.⁹

Akut ensefalopati sırasında beyin manyetik rezonans görüntülemesi (MRG) tipik olarak kısmen şiddetli vazojenik ödemi yansıtan kortikal ve subkortikal lezyonlara ek olarak striatumda ve bazen de Globus pallidi ve talamide, beyin sapında ve serebellumda bilateral T2 ağırlıklı sinyal yoğunlukları gösterir. Kronik değişiklikler arasında etkilenen bölgelerde atrofi, nekroz ve gliozis ve daha az sıklıkla serebellar atrofi yer alır. ¹²

Kanda normal bir toplam tiamin konsantrasyonu ve beyin omurilik sıvısında ve fibroblastlarda düşük seviyede serbest tiamin görülür.^9,13 Rutin olarak mevcut olmasa da, beyin omurilik sıvısında azalmış serbest tiaminin gösterilmesi, tanı ve tedavinin izlenmesi için bir biyobelirteç olarak önerilmiştir.¹⁴

BTBGD, tanıyı kesinleştirebilecek spesifik bir biyokimyasal metabolit ile ilişkili değildir. Altta yatan biyokimyasal değişiklik, hücresel enerji mekanizmalarının yetersizliği olduğundan, genellikle kan ve idrarda laktik asidoz olarak yansır. BTBGD’de idrarda organik asitlerin atılımı değişkendir. İzobütirik, 2-hidroksi-izovalerik, 2,4-di-hidroksibütirik, 3-hidroksibütirik, α-keto glutarik, 2-hidroksi glutarik, glutarik, süksinik, 2-ketoadipik ve 4-hidroksi-fenil laktik asitlerin yüksek konsantrasyonlarını yansıtabilir.¹⁴  Alanin, lösin ve izolösinin plazma yükselmeleri de bildirilmiştir. Kas histolojisi ve elektron taşıma zinciri kompleksi aktiviteleri normaldir.¹³

Normal laboratuvar incelemeleri arasında kan tandem kütle spektrometrisi; idrar gaz kromatografisi-kütle spektrometrisi (GC-MS); serum laktik asit, amonyak, biyotin ve tiamin konsantrasyonları; serum biyotinidaz enzim aktivitesi; idrar amino asitleri; plazma amino asitleri; karaciğer enzimleri; pıhtılaşma profili; lipit profili ve beyin omurilik sıvısı (BOS) hücre sayımı, protein, glikoz ve kültürler yer alır. Erken başlangıçlı formda, kan ve BOS’ta yüksek laktat seviyeleri; plazmada yüksek alanin, lösin ve izolösin; ve idrar organik asit tahlillerinde yüksek α-ketoglutarat atılımı gözlenebilir.⁵

Elektroensefalografide BTBGD ile ilişkili patognomonik paternler yoktur. Erken infantil prezentasyonun yaygın yavaşlama, asimetrik uyku iğcikleri, jeneralize patlama baskılanması, hipsaritmi, polipik dalga kompleksleri ve multifokal deşarjlarla ilişkili olduğu bildirilmiştir.¹⁵

Aile öyküsü otozomal resesif kalıtım ile uyumludur.  Moleküler genetik test yaklaşımları, fenotipe bağlı olarak gen hedefli test (tek gen testi veya çok gen paneli) ve kapsamlı genomik test (ekzom dizilimi, ekzom dizisi, genom dizilimi) kombinasyonunu içerebilir.^14,15

BTBGD’nin Yönetimi ve Tedavisi

Biotin ve tiamin, hastalık seyrinin mümkün olduğunca erken dönemlerinde ağızdan verilir ve ömür boyu devam edilir. Semptomlar tipik olarak günler içinde düzelir. Akut ensefalopatik ataklar, nöbetleri ve kafa içi basınç artışını yönetmek için bir yoğun bakım ünitesinde bakım gerektirebilir; akut dekompansasyonlar sırasında, tiamin normal dozun iki katına çıkarılabilir ve intravenöz olarak verilebilir. Nöbetleri kontrol etmek için anti-nöbet ilaçları kullanılır. Distoni tedavisi semptomatiktir ve triheksifenidil veya L-dopa uygulamasını içerir. Rehabilitasyon, fizyoterapi, mesleki terapi ve gerektiğinde konuşma terapisi ve eğitim programlarının bireysel ihtiyaçları karşılayacak şekilde uyarlanması. Tıbbi tedaviye yaşam boyu uyumun önemi konusunda ailenin eğitimi.¹⁷

‘Tedavi edilebilir’ metabolik bozuklukların zamanında tanınması ve yönetilmesi nörolojik sonuçları ve hastaların yaşam kalitesini iyileştirir.¹²  BTBGD potansiyel olarak tedavi edilebilir bir nörometabolik bozukluktur. BTBGD’nin akut krizi sırasında destekleyici bakım; yoğun bakım desteği, ventilasyonun sürdürülmesi, nöbetlerin tedavisi, enfeksiyöz tetikleyiciler ekarte edilene kadar ampirik antibiyotikler ve anti-distoni önlemlerini içerir. Ateş, SLC19A3’ü aşağı regüle eder ve klinik durumu kötüleştirebilir; bu nedenle sıcaklık kontrolü agresif olmalıdır.

Spesifik önlemler arasında tiamin ve biotin takviyesinin başlatılması yer almaktadır. Dozlar, biyotinidaz eksikliği ve mitokondriyal bozukluklar için genellikle gerekenden daha yüksektir. Biotin 5-10 mg/kg/gün, tiamin ise 40 mg/kg/gün ve günlük maksimum 1500 mg olacak şekilde başlanır. ¹⁷Yüksek dozda tiamin verilmesi hücrelerdeki ve beyin omurilik sıvısındaki seviyesini geri kazandırır, laktik asidozu azaltır ve serebral ödem ve nekrozu sınırlar. Tiamin tedavisinin aniden kesilmesi 30 gün içinde metabolik krizlerin tekrarlaması ile ilişkilendirilmiştir.¹²  Akut kriz sırasında doz iki katına çıkarılabilir ve intravenöz olarak verilebilir. İntravenöz dozlama geçici lokal irritasyon veya kaşıntı ile ilişkili olabilir. Tedavi ömür boyu sürer. Metformin, famotidin, klorokin ve verapamil gibi bazı ilaçlar tiamin taşıyıcısını inhibe eder ve bu hastalarda kullanılmamalıdır. Stres ve travma akut bir krizi tetikleyebilir. Rutin bağışıklama önerilir.⁹

Genetik danışmanlık

BTBGD otozomal resesif bir şekilde kalıtılır. Gebe kalındığında, etkilenmiş bir bireyin her bir kardeşinin etkilenme olasılığı %25, asemptomatik taşıyıcı olma olasılığı %50 ve etkilenmemiş ve taşıyıcı olmama olasılığı %25’tir. Ailede SLC19A3 patojenik varyantları tanımlanmışsa, risk altındaki aile üyeleri için taşıyıcı testi ve artan risk altındaki gebelikler için prenatal test ve preimplantasyon genetik testi mümkündür.^14,15

Sonuç

BTBGD’de prognoz esas olarak zamanında tanı konmasına ve vitamin takviyesinin başlatılmasına bağlıdır.¹⁶ Sonuçları etkileyen diğer faktörler arasında başlangıç yaşı ve altta yatan genetik varyasyon yer almaktadır. BTBGD’nin erken çocukluk fenotipi genellikle biotin ve tiamin takviyesi ile klinik iyileşme ve hatta remisyon gösterir. Bununla birlikte, bu vitaminlerin erken infantil formlardaki etkinliği belirlenmemiştir.

İlerleyici beyin atrofisi ve devam eden infantil spazmlar genellikle iki yaşına kadar ölümle sonuçlanır. Yanlış anlamlı varyasyonlar, muhtemelen kusurlu reseptörün rezidüel aktivitesi nedeniyle biotin ve tiamine iyi bir yanıtla ilişkilidir. Öte yandan, çerçeve kayması varyasyonları veya delesyonlar taşıyıcıyı tamamen ortadan kaldırabilir ve yetersiz bir terapötik yanıta neden olabilir.¹⁶ BTBGD’li dokuz hasta üzerinde yakın zamanda yapılan bir çalışmada, hastaların neredeyse yarısında ortalama biliş (%56), hafif-şiddetli gecikme (%44) ve zayıf görsel-motor entegrasyon (%55) görülmüştür.¹⁷ Anlama ve matematiksel problem çözme en az etkilenen alanlar olmuştur. Hayatta kalan hastalarla ilgili uzun vadeli veriler sınırlıdır ve daha fazla tanıma ve hayatta kalma ile gelişecektir.

Sonuç

BBGD tedavi edilebilir, az tanı konulan bir durumdur. Açıklanamayan ensefalopati ve MR görüntülemede kaudat nükleus ve putamende bilateral sinyal değişiklikleri olan çocuklarda hastalıktan şüphelenilmeli ve prognoz tanı ile tedavinin başlaması arasındaki süreye bağlı olduğundan biotin ve tiamin ile terapötik bir deneme zorunlu görünmektedir.

Kaynaklar

• GeneReviews

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK169615/

• Ulusal Tıp Kütüphanesi Genetik Ana Referans

https://medlineplus.gov/genetics/condition/biotin-thiamine-responsive-basal-ganglia-disease/

Referanslar

1. Ozand PT, Gascon GG, Al Essa M, et al. Biyotine yanıt veren bazal gangliyon hastalığı: yeni bir antite. Beyin 1998;121:1267-79.
2. Kassem H, Wafaie A, Alsuhibani S, Farid T. Biyotine yanıt veren bazal gangliyon hastalığı: tedavi öncesi ve sonrası nörogörüntüleme özellikleri. AJNR Am J Neuroradiol. 2014 Oct;35(10):1990-5. doi: 10.3174/ajnr.A3966. Epub 2014 Mayıs 8. PMID: 24812013; PMCID: PMC7966248.
3. Tabarki B, Alfadhel M, AlShahwan S, et al. Biyotine yanıt veren bazal gangliyon hastalığının tedavisi: Biotin artı tiamin kombinasyonu ile tek başına tiamin arasında açık karşılaştırmalı çalışma. Eur J Paediatr Neurol 2015;19(5):547-52.
4. Alfadhel M, Almuntashri M, Jadah RH, et al. Biyotine yanıt veren bazal gangliyon hastalığı, biyotin-tiyamine yanıt veren bazal gangliyon hastalığı olarak yeniden adlandırılmalıdır: 18 yeni vakanın klinik, radyolojik ve moleküler bulgularının retrospektif bir incelemesi. Orphanet J Rare Dis 2013;8:83. Derleme
5. Tabarki B, Al-Hashem A, Alfadhel M. Biyotin-Tiamine Duyarlı Bazal Gangliyon Hastalığı. 2013 Kasım 21 [güncellendi 2020 Ağustos 20]. İçinde: Adam MP, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJH, Gripp KW, Amemiya A, editörler. GeneReviews^® [Internet]. Seattle (WA): Washington Üniversitesi, Seattle; 1993-2023. PMID: 24260777.
6. Spector R, Mock D. Kan-beyin bariyerinden biyotin taşınması. J Neurochem 1987;48:400-04
7. Vlasova TI, Stratton SL, Wells AM, et al. Biyotin eksikliği, insan kanındaki lökositlerde potansiyel bir biyotin taşıyıcısı olan SLC19A3’ün ekspresyonunu azaltır. J Nutr 2005; 135: 42-47 [PMC ücretsiz makale] [PubMed] [Google Scholar]
8. Rodriguez-Melendez R, Zempleni J. Gen ifadesinin biyotin tarafından düzenlenmesi (derleme). J Nutr Biochem 2003;14:680-90
9. Ortigoza-Escobar JD, Molero-Luis M, Arias A, et al. Serbest tiamin, tiamin taşıyıcı-2 eksikliğinin potansiyel bir biyobelirtecidir: Leigh sendromunun tedavi edilebilir bir nedeni. Beyin 2016;139(Pt 1): 31-8. 27.
10. Debs R, Depienne C, Rastetter A, et al. Yeni SLC19A3 mutasyonlarına sahip etnik Avrupalılarda biyotine duyarlı bazal gangliyon hastalığı. Arch Neurol 2010;67:126-30
11. Zeng WQ, Al-Yamani E, Acierno JS Jr, et al. Biyotine duyarlı bazal gangliyon hastalığı 2q36.3 ile eşleşir ve SLC19A3’teki mutasyonlardan kaynaklanır. Am J Hum Genet 2005;77(1):16-26.
12. Saini, A. G., & Sharma, S. (2021). Çocuklarda Biyotin-Thiamine Duyarlı Bazal Ganglia Hastalığı: Tedavi Edilebilir Bir Nörometabolik Bozukluk. Annals of Indian Academy of Neurology, 24(2), 173-177. https://doi.org/10.4103/aian.AIAN_952_20
13. Ortigoza-Escobar JD, Serrano M, Molero M, et al. Tiamin taşıyıcı-2 eksikliği: sonuç ve tedavi takibi. Orphanet J Rare Dis 2014;9:92.
14. Marce-Grau A, Marti-Sanchez L, Baide-Mairena H, Ortigoza-Escobar JD, Perez-Duenas B. Tiamin taşınması ve metabolizmasının genetik kusurları: Klinik fenotiplerin, genetiğin ve fonksiyonel çalışmaların gözden geçirilmesi. J Inherit Metab Dis. 2019;42:581-97
15. Sremba LJ, Chang RC, Elbalalesy NM, Cambray-Forker EJ, Abdenur JE. Tüm ekzom dizilimi, SLC19A3’te biyotin-tiyamin duyarlı bazal gangliyon hastalığına neden olan bileşik heterozigot mutasyonları ortaya çıkarır. Mol Genet Metab Rep. 2014;1:368-72.
16. Alfadhel M, Al-Bluwi A. Biotin-Thiamine Duyarlı Bazal Ganglia Hastalığı Olan Hastaların Psikolojik Değerlendirmesi. Çocuk Nörolojisi Açık. 2017 Eylül 14; 4: 2329048X17730742. doi: 10.1177/2329048X17730742. PMID: 28944253; PMCID: PMC5604839.
17. Tabarki B, Al-Shafi S, Al-Shahwan S, Azmat Z, Al-Hashem A, Al-Adwani N, et al. Biyotine yanıt veren bazal gangliyon hastalığı yeniden gözden geçirildi: Klinik, radyolojik ve genetik bulgular. Nöroloji. 2013;80:261-7

Nihal YILDIZ tarafından düzenleme

Pediatrik Nörodejeneratif Hastalıklar Derneği