Kaybolan Beyaz Madde Hastalığı (Vanishing White Matter) Nedir?

İnsan beyni gri madde ve beyaz maddeden oluşur. Gri madde sinir hücrelerini içerir. Beynin beyaz maddesi, sinir lifleri, miyelin, miyelin üreten oligodendrositler ve beyin dokusundaki düzenliliği koruyan astrositlerden oluşur. Miyelin, sinir liflerinin etrafına sarılmış yağlı bir kılıftır. Miyelin kılıfının iki işlevi; sinir uyarıları iletiminin yalıtımı ve hızlandırılmasıdır. Yalıtım, kısa devrelerin önlenmesi için önemlidir. Miyelin, sinir lifleri boyunca sinir uyarılarının yayılmasını hızlandırır.

Çocukluk çağındaki birçok nörolojik bozuklukta, beynin beyaz maddesinin bozukluğu söz konusu olabilir. Bunlara “beyaz cevher bozuklukları” (lökodistrofi) denir. Miyelin yeterli miktarda yapılmadığı için miyelin eksikliği olabilir. Bazı hastalıklarda miyelin oluşmuştur, ancak sonraki bir dönemde parçalanır ve kaybolur. Miyelinli lifler arasında artan miktarda su olabilir. Sinir lifleri de kaybolabilir. “Beyaz madde bozuklukları” birçok farklı hastalıkta ortaya çıkabilir ve beyin işlevlerinin sağlıklı yürütülmesini bozar. Kaybolan Beyaz Madde (VWM) hastalığı, bu yaygın beyaz cevher bozukluklarından (lökodistrofiler) biridir (OMIM numarası 603896).

VWM’ye ne sebep olur?

VWM, ökaryotik translasyon başlatma faktörü 2B’nin (eIF2B) alt birimlerini kodlayan genlerdeki mutasyonlardan kaynaklanır. eIF2B protein kompleksi, EIF2B1-5 genleri tarafından kodlanan α-ε olmak üzere 5 alt birimden oluşur.

EIF2B1-5 genlerinin herhangi birindeki mutasyonlar VWM’ye neden olur. Mutasyonlar en sık EIF2B5’te (tüm mutasyonların %57’si), ardından EIF2B4 (%17), EIF2B2 (%15), EIF2B3 (%7) ve EIF2B1 (%4) görülür.

VWM nasıl kalıtılır?

VWM, “otozomal resesif” bir bozukluk olarak kalıtılır. Otozomal resesif bir bozukluk, genin her iki kopyasının da anormal olduğu (her ebeveynden bir tane) ve hiçbirinin düzgün çalışmadığı anlamına gelir. Bu nedenle hastalık, biyolojik ebeveynleri fiziksel olarak bundan etkilenmeyen hastalığın ancak anormal genini (taşıyıcı birey) taşıyan bir bireyde ortaya çıkar. Bir birey bir çift anormal gen kopyası ile doğmuşsa, hastalık ortaya çıkacaktır

Bir VWM’yi miras alma şansı nedir?

Her ikisi de ilgili gende otozomal resesif mutasyonu taşıyan ebeveynlerden doğan bir çocuk, VWM hastalığı olma olasılığı %25’tir (4’te 1). Anormal bir geni miras alma olasılığı % 50 (2’de 1) olacaktır. Bu durum onları hastalıktan etkilenmeyen bir taşıyıcı yapar. Çocuğun iki normal genle doğması ve bu nedenle etkilenmemesi (taşıyıcı olmaması) şansı % 25’tir (4’te 1).

Herhangi bir hamilelikte, bir çocuğun ebeveynlerinden bir veya her iki geni miras alma olasılığı her seferinde aynıdır.

Belirtileri nelerdir ve hastalık nasıl seyreder?

Hastalık kronik ilerleyici motor hareket işlev bozukluğu, özellikle serebellar ataksi (dengesizlik) ile karakterizedir. Bilişsel gerileme çocuklarda daha az belirgindir, ancak yetişkinlerde motor gerilemeden daha belirgindir. Epileptik nöbetler görülebilir. Hastalar genellikle ateş, enfeksiyonlar, küçük kafa travması ve akut korku gibi stres faktörlerinin tetiklediği hızlı kötüleşme atakları ile kronik ilerleyici olarak beyin işlevlerinde bozulma yaşarlar.

VWM başlangıcı çoğunlukla erken bebeklik dönemindedir. Genel olarak, erken başlangıç daha şiddetli bir durumla ilişkilidir ve 4 yaşın altında başlayan hastalarda hastalık daha hızlı ilerler. Bununla birlikte, VWM’nin daha hafif bir hastalık seyri olan erişkin başlangıçlı hastalara tanı konulduğu giderek daha açık hale gelmektedir.

Nasıl teşhis edilir?

Hastalığın semptomları çocukluğun herhangi bir yaşında başlayabilir. Ataksi (dengesiz yürüme) ve özellikle ateş, enfeksiyonlar, küçük kafa travması ve akut korku gibi stres faktörlerinin neden olduğu kronik ilerleyici motor hareket işlev bozukluğu olan çocuklarda şüphelenilmelidir. Hastalık en kesin olarak genetik testlerle teşhis edilir. Beyin manyetik rezonans görüntüleme (MRG) taramaları VWM hastalığı olan çocuklarda sıklıkla anormaldir ve spesifik tutulumlarla tanıyı destekler. Klinik ve MRG tabanlı tanı genetik testlerle doğrulanır.

Herhangi bir tedavisi var mı?

VWM şu anda tedavisi mevcut olmayan yıkıcı bir hastalıktır. Şikayetlere ve bulgulara yönelik tedavi çocuklar ve aileleri için iyi bir yaşam kalitesini kolaylaştırmak ve iyileştirmek için gereklidir. Kafa travması ve enfeksiyöz tetikleyicilerden kaçınılması önerilmektedir, ancak bu stratejilerin başarısı hakkında veri yoktur. Şiddetli spastik kuadriparezili hastalarda ortopedik ve pulmoner komplikasyonlara dikkat etmek de dahil olmak üzere destekleyici tedavi, eIF2B ile ilişkili bozukluk için şu anda mevcut olan tek tedavi seçeneğidir.

Hangi araştırmalar yapılıyor?

Hastalığın ilerlemesini yavaşlatmak için olası yöntemler ve potansiyel olarak iyileştirici tedaviler üzerine araştırmalar devam etmektedir.

Klinik

Kaybolan Beyaz Madde Hastalarında ABBV-CLS-7262’nin Güvenliğini, Tolere Edilebilirliğini ve Farmakokinetiğini Araştırmak için Faz 1b Çalışması

ClinicalTrials.gov Kimliği NCT05757141

ABBV-CLS-7262, Kaybolan Beyaz Madde hastalığının tedavisi için araştırılan bir araştırma ilacıdır. Bu 96 haftalık, açık etiketli, tek kollu bir çalışmadır.

Denekler çalışma süresince düzenli ziyaretlere katılacak ve tıbbi değerlendirmeleri, kan testlerini, yan etkileri kontrol etmeyi ve anketleri doldurmayı tamamlayacaktır.

Uygunluk kriterleri

Dahil Edilme Kriterleri:

Tarama sırasında ≥18 yaşında olan erkekler ve kadınlar.

Bir doktor tarafından klinik teşhis; ve

VWM hastalığının moleküler tanısı, VWM hastalığı ile uyumlu bir manyetik rezonans görüntüleme (MRG) eIF2B’deki mutasyon(lar) ile doğrulanır ve

Konu tarafından veya öznenin kendi rızasını verememesi durumunda yasal olarak yetkili bir temsilciden sağlanan imzalı ve tarihli bilgilendirilmiş onam.

Cinsel olarak aktif olan ve cerrahi olarak kısırlaştırılmamış tüm erkek denekler, kabul edilebilir bir kontraseptif yöntem kullanmayı kabul etmelidir. Ek olarak, erkek denekler, çalışma ilacının son dozundan 30 gün sonrasına kadar çalışma sırasında sperm bağışlamamayı kabul etmelidir.

Cinsel olarak aktif olan ve çocuk doğurma potansiyeli olan tüm kadın denekler, oldukça etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanmayı kabul etmelidir. Ek olarak, kadın denekler çalışma sırasında ve çalışma ilacının son dozundan sonraki 30 gün boyunca yumurta bağışlamamayı kabul etmelidir.

Genetik hususlar nelerdir?

Bir çocuğun veya gencin VWM’ye sahip olduğunu öğrendikten sonra, bazı ailelerin etkilenebilecek ancak herhangi bir semptom göstermeyen küçük kardeşleri olacaktır. Ayrıca, daha büyük etkilenmemiş kardeşlerin hastalığın taşıyıcıları olması ve bunun yaşlandıklarında aile seçimlerini nasıl etkileyebileceğini anlamak istemeleri de mümkün olabilir.

Sadece bir ebeveyn anormal genin taşıyıcısı olduğunda ve diğeri etkilenmediğinde, herhangi bir çocuğun etkilenmemiş bir taşıyıcı olma ihtimali% 50 (2’de 1) vardır.

Ebeveynler başka çocuk sahibi olmayı düşünüyorlarsa, pratisyen hekimlerinin sevkini takiben yerel klinik genetik servislerinden uzman tavsiyesi ve desteğine erişebilirler. Doğum öncesi test, gelecekteki herhangi bir hamileliğin erken aşamalarında mümkün olabilir.