Giriş

Canavan hastalığı, Canavan-Van Bogaert-Bertrand hastalığı olarak da bilinen nadir bir kalıtsal lökodistrofidir. İlk olarak 1931 yılında beynin subkortikal beyaz maddesinin süngerimsi bir dejenerasyonu olarak tanımlanmıştır. Lökodistrofiler, erken gelişim sırasında yeterli miyelin üretiminin olmaması veya yaşamın ilerleyen dönemlerinde miyelin kaybından kaynaklanır. Aspartoasilaz enzimini kodlayan ASPA genindeki mutasyonlar Canavan hastalığına neden olur. Beyinde aspartoasilaz, N-asetil aspartik asidin (NAA) hidrolizini katalize eder. NAA nöronlarda yüksek konsantrasyonlarda sentezlenip depolanmasına rağmen ASPA öncelikle oligodendrositlerde bulunur. Oligodendrositlerde, NAA’dan üretilen asetat, NAA metabolizmasını lipit üretimine bağlayarak, miyelini saran lipitlere entegre edilir.  ASPA eksikliği, beyinde NAA birikimine yol açarak ciddi dismiyelinizasyon ve normal beyin gelişiminde başarısızlıkla sonuçlanır.

Patofizyoloji

ASPA, aspartik asit veya N-asetil aspartik asidin (NAA) parçalanmasından sorumlu olan bir çinko karboksipeptidaz enzimidir ve bu enzim olmadan NAA birikir. Hastanın plazma, idrar ve beyin omurilik sıvısındaki NAA seviyeleri önemli ölçüde yükselir. Aspartoasilaz eksikliği anormal miyelinasyon, büyük şişme ve vakuollü astrositler ile karakterizedir. Bu semptomlar spongiform lökodistrofi terimini desteklemektedir. Biriken NAA’nın bu spongiform dejenerasyonun patofizyolojisini indüklediği kesin mekanizma belirsizdir.

Klinik Kurs

Canavan hastalığı üç klinik grupta sınıflandırılır: (i) yaşamın ilk birkaç haftasında şiddetli semptomların görüldüğü konjenital; (ii) semptomların 6 aylıkken ortaya çıktığı en yaygın form olan infantil; ve (iii) semptomların 4 veya 5 yaşında ortaya çıktığı juvenil.

İnfantil varyant Canavan hastalığının en yaygın şeklidir. Bu tür bebekler doğumda normal görünse de, üç ila beş aylık olduklarında hipotoni, baş geriliği, makrosefali ve gelişimsel gecikmeler belirgindir. İnfantil başlangıçlı Canavan hastalığı olan çocuklar sıklıkla sinirli olurlar ve büyüdükçe uyku bozuklukları, nöbetler ve beslenme sorunları yaşarlar. Yutkunma giderek zorlaşır ve bazı çocuklar nazogastrik beslenmeye veya kalıcı beslenme gastrostomilerine ihtiyaç duyar. Eklem sertliği kötüleşir ve bu çocuklar serebral palsili çocuklara benzer. Yaşamın erken dönemlerinde, juvenil Canavan hastalığı olan çocuklarda gerileme olmaksızın normal veya hafif gecikmiş konuşma veya motor gelişim olabilir. Gelişimsel gecikmelere rağmen, bu çocukların çoğu, gerektiğinde konuşma terapisi veya özel ders yardımı ile geleneksel sınıf ortamlarında eğitilebilir. Juvenil Canavan hastalığı olan çocukların çoğunda normal kafa büyümesi görülürken, birkaç vakada makrosefali, retinitis pigmentosa ve nöbetler gözlenmiştir.

Teşhis

İdrar testi, günümüzde ÇH tanısı koymak için kullanılan özel bir prosedürdür. ÇH hastalarında idrar NAA seviyeleri çok daha yüksektir, tipik olarak normal bireylerden 100 kat daha yüksektir. Sonuç olarak, bu tanı süreci ÇH taraması ve kimyasal tanı için doğrudur ve uygun bir maliyet-fayda oranına sahiptir. ASPA gen mutasyon testi de kesin bir ÇH tanısına yol açabilir. Mikroskopi, miyelin kılıflarında vakuol gelişimi, astrosit büyümesi ve hatalı biçimlendirilmiş mitokondri ile birlikte beyaz madde boyunca süngerimsi dejenerasyonu ortaya çıkarır.

Paroksismal özelliklere sahip elektroensefalogramlar yaygın olarak yavaş olabilir. Uyarılmış potansiyeller sıklıkla gecikir veya kaybolur, sinir iletim hızı ise genellikle normaldir.

Bilgisayarlı tomografide beynin beyaz maddesinde yaygın hipodensite görülürken, manyetik rezonans görüntülemede (MRG) yaygın serebral beyaz madde dejenerasyonu ortaya çıkmıştır. En ciddi anomaliler, orta derecede şişmiş bir görünüme sahip olan subkortikal beyaz maddede bulunurken, beyaz maddenin periventriküler kenarı ve iç kapsül gibi merkezi beyaz madde bileşenleri normal olarak korunur. Hastalık ilerledikçe, merkezi beyaz madde tutulur ve beyaz madde atrofisi bildirilmiştir. Globus pallidus ve talamus sıklıkla etkilenir, ancak putamen ve kaudat çekirdek CD’de tipik olduğu gibi genellikle korunur. Nükleer manyetik rezonans spektroskopisi (MRS), ÇH hastalarının beyinlerinde NAA seviyelerinin sağlıklı insanlarınkinden daha yüksek olduğunu ortaya koymuştur.

Tedavi

Canavan hastalığının şu anda bir tedavisi yoktur ve tedavi seçenekleri destekleyici bakımla sınırlıdır. Yaşam kalitesini artırmak ve semptomları yönetmek için fizik tedavi, mesleki terapi ve konuşma terapisi kullanılabilir. Gen terapisi ve enzim replasman terapisi gibi potansiyel Canavan hastalığı tedavi alternatifleri üzerinde çalışmalar devam etmektedir. Gen terapisi, ASPA geninin işlevsel bir kopyasının hasarlı hücrelere yerleştirilmesini içerirken, enzim replasman tedavisi beyne aspartoasilazın işlevsel bir versiyonunun sağlanmasını içerir. Bu yaklaşımlar umut verici görünmekle birlikte, hala deneysel aşamadadır ve ek araştırma gerektirmektedir.

Araştırma amaçlı tedaviler

Gen transferi, enzim replasman tedavisi, asetat takviyesi, anaplerotik tedavi ve lityum aspartoasilaz eksikliğinin olası tedavileri olarak incelenmektedir.

Bir dizi ön çalışma gen transferini değerlendirmiştir:

Lipozomla çevrelenmiş enzim ve viral vektör aracılı gen transdüksiyonunun birlikte verilmesi iki çocukta kullanılmıştır. Başarılı iletim gösterilebilmiş olsa da, sonuçlar önemli bir etkinlik göstermemiştir.

ASPA’nın adeno-ilişkili viral vektör aracılı gen transferi aspartoasilaz eksikliği olan 10 çocukta çalışılmıştır. Önemli bir advers immün yanıt kaydedilmemiştir ve etkinliğe ilişkin bir açıklama mevcut değildir.

Ek gen terapisi çalışmalarının önünü açan bir knock-out fare modeli geliştirilmiştir ve aspartoasilaz eksikliği ile kendiliğinden ortaya çıkan bir sıçan modeli de geliştirilmiştir. Her bir modelde adeno-ilişkili viral vektör kullanılarak etkili gen aktarımı gösterilmiştir. Ayrıca, nöral progenitör hücreler fare nakavt modelinde başarıyla nakledilmiş ve miyelin oluşturan oligodendrositlere farklılaşmıştır.

Modifiye aspartoasilazın intraperitoneal enjeksiyonu takiben merkezi sinir sistemine ulaştığı ve N-asetil aspartik asit (NAA) seviyelerinde azalmaya yol açtığı gösterilmiştir. Bu bulgu, enzim replasmanı yaklaşımlarının bu modelde incelenebileceğini düşündürmektedir

Asetat takviyesinin, aspartoasilaz eksikliğinin ve bunun sonucunda bu hücrelerdeki asetat eksikliğinin anormal miyelinleşmeden sorumlu olabileceği varsayımına dayanarak oligodendrositler tarafından miyelin oluşumu için potansiyel olarak faydalı olduğu öne sürülmüştür. Bununla birlikte, asetat öncüsü gliseril triasetat aspartoasilaz eksikliği olan iki çocukta düşük dozlarda (günde 25 mg/kg’a kadar) ve bir hayvan modelinde daha yüksek dozlarda (günde 5,8 mg/kg’a kadar) değerlendirilmiştir. Her iki doz programında da toksisite kanıtı kaydedilmemiştir. Buna ek olarak, iki çocukta daha fazla klinik kötüleşme görülmemiş ve bu durum etkilenen çocuklarda daha büyük bir dozun değerlendirilmesi için bir gerekçe sağlamıştır. Daha önceki bir çalışmada, normal farelerde asetat takviyesi beyindeki asetat seviyelerini artırmıştır.

Triheptanoin kullanılarak yapılan anaplerotik tedavi, hayvan modelinde yapılan bir çalışmaya dayanarak umut vaat etmektedir.

İntraperitoneal lityum klorür enjeksiyonu, aspartoasilaz eksikliğinin spontan sıçan modelinde beyin NAA seviyelerinde mütevazı da olsa bir azalmaya neden olmuştur. Canavan hastalığı olan altı çocuk üzerinde yapılan bir çalışmada, lityum sitrat uygulaması, manyetik rezonans spektroskopisi ile tespit edilen beyin NAA’sında küçük ama istatistiksel olarak anlamlı bir düşüş ile ilişkilendirilmiştir.

Sentezini azaltarak NAA’yı düşürmek faydalı bir yaklaşım olabilir.

Sonuç

Canavan hastalığı, şu anda tedavisi olmayan yıkıcı bir nörolojik bozukluktur. Destekleyici bakım yaşam kalitesini artırabilir ve semptomları yönetebilir. Çocukluk çağı CD prognozu, kapsamlı bakımdaki gelişmeler nedeniyle giderek iyileşmiştir. Gelecekteki çalışmalar, CD hastaları için güvenli ve tedavi edici bir yöntem oluşturulmasına yardımcı olmalı ve böylece yaşam kalitelerini artırmalıdır.

Referanslar

1. Canavan WP. Trichinella spiralis kistlerinin içeriğinin reaksiyonu. Science 1931; 74: 71.
2. Moffett JR, Namboodiri AM. Önsöz: N-asetilaspartatın kısa bir incelemesi. Adv. Exp. Med. Biol. 2006; 576: vii-xiii.
3. Gascon GG, Ozand PT, Mahdi A ve ark. İnfantil MSS süngerimsi dejenerasyonu – 14 olgu: Klinik güncelleme. Nöroloji 1990; 40: 1876- 1882.
4. Matalon RM, Michals-Matalon K. Beynin süngerimsi dejenerasyonu, Canavan hastalığı: Biyokimyasal ve moleküler bulgular. Ön. Biosci. 2000; 5: D307- 311.
5. Inoue Y, Kuhara T. Canavan hastalığının gaz kromatografisi-kütle spektrometresi ile hızlı ve hassas taranması ve kimyasal teşhisi. J. Chromatogr. B. Analyt. Teknol. Biyomedikal. Life Sci. 2004; 806: 33- 39.
6. Bartalini G, Margollicci M, Balestri P, Farnetani MA, Cioni M, Fois A. Canavan hastalığının biyokimyasal tanısı. Childs Nerv. Syst. 1992; 8: 468- 470.
7. Divry P, Mathieu M. Canavan hastalığı olan hastalarda aspartoasilaz eksikliği ve N-asetilaspartik asidüri. Am. J. Med. Genet. 1989; 32: 550- 551.
8. Hagenfeldt L, Bollgren I, Venizelos N. Aspartoasilaz eksikliğine bağlı N-asetilaspartik asidüri: Çocukluk çağı lökodistrofisinin yeni bir etiyolojisi. J. Inherit. Metab. Dis. 1987; 10: 135- 141.
9. van der Knaap MS. Canavan Disease, Magnetic Resonance of Myelination and Myelin Disorders, 3rd edn. Springer, Berlin, 2005; 326- 333.
10. Wittsack HJ, Kugel H, Roth B, Heindel W. Canavan hastalığı olan çocuklarda lokalize 1H MR spektroskopisi ile kantitatif ölçümler. J. Magn. Reson. Imaging 1996; 6: 889- 893.
11. Leone P, Shera D, McPhee SW ve ark. Canavan hastalığı için gen tedavisi sonrası uzun dönem takip. Bilim Çevirisi. Med. 2012; 4: 165ra63.
12. Ahmed SS, Gao G. Canavan hastalığı için gen tedavisi bir adım öne çıkıyor. Mol. Ther. 2013; 21: 505- 506.
13. Marc C Patterson. Aspartoasilaz eksikliği (Canavan hastalığı). UpToDate. Aralık 2023

Yılmaz AKBAŞ tarafından düzenleme

Pediatrik Nörodejeneratif Hastalıklar Derneği